病例报道静默性ACTH瘤术后转变为库

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《Endocrinology,DiabetesMetabolismCaseReports》年10月1日在线发表孟加拉国达卡的JahanS,HasanatMAMahmoodT,等撰写的病例报道《年轻男性的术后库欣病的表达：静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的变形？PostoperativeexpressionofCushingdiseaseinayoungmale:metamorphosisofsilentcorticotrophadenoma?》（doi:10./EDM-19-.）静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCA)是一种在临床上和生化上均为静默性的少见的无功能性垂体腺瘤(NFA)，只能通过ACTH免疫染色阳性来识别。在罕见的情况下，它可以转化为有激素活性疾病，表现出严重的库欣综合征。如果不进行彻底的研究，并在手术后进行相应的亚分类，可能会面临生难以处理的诊断窘境。在这个病例报道中，我们提供一例21岁的男性，最初因假定的无功能性腺瘤（NFA）伴有压迫症状接受垂体腺瘤切除术。然而，他在术后随访中出现复发性和侵袭性大腺瘤，伴有严重的临床上和生化上的皮质醇增多症。因为有明显的视交叉受压，所以紧急进行再次垂体手术。再次手术后的肿瘤组织的免疫组织化学分析证实是进袭性促肾上腺皮质激素腺瘤。虽然没有治愈，但患者术后立即出现明显的临床和生化改善。考虑到残留的肿瘤可能复发，我们建议他接受射波刀放射外科。学习要点:●垂体的无功能性腺瘤（NFA）常表现为头痛、视物模糊等受压症状。●在这种情况下，手术后发生库欣综合征，可能是药物诱导或内源性的。●出现复发性垂体瘤，ACTH依赖性库欣综合征提示库欣病（CD）。●最初表现为无功能性垂体腺瘤（NFA）的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCA）很少转变为活跃的促肾上腺皮质激素腺瘤。●切除肿瘤的ACTH免疫组织化学标记物证实诊断。背景静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCA)是一种罕见的无功能性垂体腺瘤(NFAs)。Kovacs等于年首次报道，Horvath等于年对其进行了进一步的定义。这个无功能腺瘤的亚群的特点是，不出现皮质醇增多症，没有临床库欣病（CD）的证据，但促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫染色阳性。这些不同的垂体腺瘤亚型占所有促肾上腺皮质激素腺瘤的大约20%和所有无功能性腺瘤(NFA)的大约5%(3-19%，取决于不同的研究)。这些通常属于垂体大腺瘤,往往有进袭性的表现，且伴有较高的出血和侵袭解剖结构的机会。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCA)患者比ACTH-阴性的无功能性垂体腺瘤的患者年轻，SCA转变为活跃的库欣病虽然罕见，但在文献中已有报道。在这里，我们报告一例年轻的男性接受垂体手术治疗拟诊诊的无功能性腺瘤（NFA），随后发展出现严重的库欣综合征。最终，他被证实患有SCA，在手术后，他的激素异常活跃。再次手术时，有ACTH免疫染色阳性而得到确诊。病例报道一例21岁的不喝酒、不抽烟的男性，出现进行性体重的增加。三年前他因有逐渐加重的视觉障碍，伴视野狭窄，发现有垂体大腺瘤(图1)。没有相关的头痛、恶心、呕吐、和复视，且无激素分泌过多或垂体功能减退的临床表现(图2A)。激素检查无明显异常(表1)，并被诊断为无功能性垂体大腺瘤。没有提示垂体肿瘤的家族病史或与肾上腺肿瘤相关的遗传性综合征。他接受了经蝶窦腺瘤切除术(TSA)，术后病理报告为垂体腺瘤，但对该例未进行免疫组化研究。在围手术期他接受了口服地塞米松3周的治疗。他的视觉障碍没有完全改善，为此他时断时续地服用了多种含类固醇的药物1年。手术后不久，他注意到体重逐渐增加，且腹部出现紫色条纹。因为他的视觉主诉仍没有改变，他就突然停了药。在那个时候，他没有出现任何肾上腺危象，且体重保持不变，紫纹变白。然而,在过去的两年里，他没有服用任何药物。即便如此,他重新又出现相当明显的体重开始增加，紫纹和视力逐渐衰退。这些主医院。他是肥胖的男性(身体质量指数[BMI]33公斤/平方米)，有满月脸伴多血症（plethora.）。有显著的向心性肥胖（prominentcentralobesity），黑棘皮病（acanthosisnigricans），颈背脂肪垫（dorsocervicalfatpad）和锁骨上的丰满（supraclavicularfullness）。下腹上有宽的、压低的紫红色的条纹(图2B)，以及四肢的真菌广泛感染。他的血压是/毫米汞柱，不伴任何体位性降低。眼科检查显示视力减弱(右眼6/12，左眼数指)，面对面视野检查（visualfieldonconfrontation）整体受限（globalrestriction），眼底镜均显示双侧视盘苍白（pallorinbothdiscs），无明显黄斑。这时，我们倾向于认为是(手术后)无功能性垂体大腺瘤，伴药物引起的库欣综合征。图1与手术相关的垂体大腺瘤的MRI。(A)第一次手术前(鞍区肿块伴有鞍上延伸);(B)第一次手术后(残留的鞍区肿块，伴术后液体聚集);(C)第二次手术前(肿瘤复发);(D)第二次手术后(部分空蝶鞍伴残留肿块)。表1患者与垂体手术相关的激素情况。检查常规血液学和生化检查显示，嗜中性白细胞增多，肝脏酶升高，空腹和餐后（post-glucosevalues）值受损，有合并血脂异常的证据。其他测试包括血清肌酐、尿素氮、电解质都正常。然后，我们开始了激素检查。他的血清催乳素低，伴有促性腺激素性功能减退症（hypogonadotropichypogonadism），而甲状腺轴正常(表1)。血浆基础皮质醇和ACTH被发现有几次显著的升高，而24小时尿游离皮质醇被发现有两次中度升高，一次正常升高。所以,为了证实库欣综合征我们进行了之前在另一个中心也做过的过夜(overnight)低剂量地塞米松抑制试验(LDDST)。在这两次检查中，血浆皮质醇均未受到抑制，证实为库欣综合征(表2)。此时，药物引起的库欣事实上已被排除在外，因为他已经两年没有服用涉嫌（theoffending）药物，血浆皮质醇和ACTH水平较高而不是较低。所以他表现为内生性库欣综合征。为了找出病因，我们重复血浆ACTH检查显示相当高，使他成为ACTH依赖性库欣综合征。血浆皮质醇基线水平仍90%的，过夜高剂量地塞米松抑制试验(HDDST)提示异位库欣综合征的可能性(表2)。他接受了胸部和腹部的HRCT（高分辨率）定位，未见明显异常。然后我们回顾拟定的诊断和似乎有库欣病的可能性。我们咨询神经外科医生，因为患者以前的肿瘤复发压迫视交叉(图1C)，需要紧急手术减压。表2术后复发时对库欣综合征的评估。治疗与神经外科医生协商后，我们的病人立即接受垂体手术。几天后进行组织病理学和免疫组织化学检查，报告是可用的。ACTH和FSH，以及网状纤维和CAM5.2免疫染色阳性(图3A,B,C和D)。因此，我们的最终诊断是静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCA）-术后转为活跃的库欣病。结果和随访一个月后，他开始定期随访。他在主观和客观方面都有显著的提高(图2c)。他的体重从85公斤降到了75公斤，不用药的情况下，血压是/80毫米汞柱，他的视力也有较大程度的改善，且紫纹变白色(图2c)。并有显著的生化作用改善(表1)，术后MRI显示小的残留肿瘤(图1D)。预期肿瘤有进袭性行为，他接受了射波刀放射外科治疗。图2患者面部外观及腹部紫纹。(A)首次手术前(正常);(B)第二次手术前(类似库欣Cushingoid);(C)第二次手术后1个月(库欣样外观消退)。讨论静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）是临床上无功能性垂体腺瘤(NFAs)，在免疫组化上有促肾上腺皮质(ACTH)激素染色阳性。这些腺瘤没有表现出任何临床或者生化方面的库欣病证据。SCAs的确切的发病率未知，据报道从9%到32.7%不等。在手术前，它们的表现方式与无功能性腺瘤完全相同，且临床特征提示有局部的占位效应，包括头痛、视野缺损和垂体功能低下。SCA的最终诊断取决于对切除的肿瘤组织的病理检查后的回顾性分析。虽然术前的特点与其他NFAs相似，SCAs趋向于有一个更进袭性的术后过程。一些研究表明，与其他NFAs相比，SCAs复发较早，新的或多次的复发的病例较多。很少有病例，术后或放射治疗后，最初的SCA会转变为功能性促肾上腺皮质激素腺瘤。在这些情况下，最初的临床静默的背后的确切机制或随后的活化仍属于推测性的。由于临床上和激素的不活跃，SCAs与库欣病（CD）在某种意义上是不同的。通常他们属于进袭性大腺瘤，相对库欣病中微腺瘤占优势。因此，它们根据免疫组织化学染色，被纳入到无功能性垂体腺瘤（NFA）的分类中。最初,这种肿瘤表现为头痛、呕吐、视觉障碍等肿块占位效应。然而，有一些特定的特征提醒临床医生做出诊断。我们报道的病人是一个年轻的男性，出现受压症状，但没有临床或生化上的有活性的大的垂体肿瘤表现。在接受经蝶窦切除术（TSA）后不久，他出现了进袭性库欣病（CD）伴有在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴甚至在高剂量地塞米松抑制试验(HDDST)中，ACTH较高且未被抑制。考虑到有明确的临床表现，在最初的手术时没有得到免疫组织化学的提示。因此,我们再入院的诊断在库欣病和异位库欣综合症之间的诊断进退两难。影像研究不能定位异位分泌ACTH的肿瘤，但有显示侵袭性垂体肿瘤早期复发,伴视神经压迫需要立即进行经蝶切除术（TSA）。手术后肿瘤的免疫组织化学标记物ACTH阳性，具有显著的临床和生化改善的意义，会带来最终的诊断。虽然缺乏临床表现，SCA患者的皮质醇增多症症有充分的文献记载。在文献中，其发病机制仍不清楚。这些肿瘤的临床静默有各种机制，包括但不限于:ACTH生物活性降低，由溶酶体进行胞内清理增多，由于高尔基复合体发育不全，以及来自细胞膜的激素胞外分泌功能障碍ACTH的分泌颗粒被有缺陷地包裹，在Gibson等的研究中发现，因为POMC处理异常，ACTH可能具有一定的非活性功能。SCAs也被发现前转化酶原1/3(PC1/3)有较低的表达，这是一种负责将POMC裂解为ACTH的酶。已经有人提出SCAs中有ACTH的翻译或翻译后异常。尽管SCAs患者没有临床上的皮质醇增多症，但观察到有血浆ACTH水平的升高。因此,据报道，一些SCA的分泌物大多不具有生物活性，用凝胶色谱法可以检测到高分子量的ACTH。我们病人的激素使用免疫化学发光法，而不是凝胶色谱法进行了测量。所以很难评价此方法是否无法拾获推测的无功能腺瘤（NFA）中存在无生物活性的，大的ACTH分子，或是否最初的阶段真的是非分泌性的。Kim等报告一例SCA病例，显示术后转变为生化性库欣病。那个患者起病时无库欣病的临床或生化证据。她手术前后的24小时尿游离皮质醇水平也正常。然而,大约2个月后，她的基础ACTH和24小时尿游离皮质醇升高，她被确诊为生化性的库欣病。Righi等研究了年至年期间的例库欣病(CD和44例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCA）。在随访期间,3例SCA患者有明显的从SCA到CD的转变，并再次接受手术切除复发肿瘤。对原发性和复发性肿瘤，进行免疫组化和定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)检测，分析PC1/3的表达。三例患者在SCA初始阶段表现为PC1/3的免疫组化表达阴性或较弱，而同样这三例患者中的在复发时表现为库欣，他们的组织标本中的肿瘤细胞大多数都有强的表达。PC1/3表达的免疫组化显示与从qRT-PCR获得的PC1/3水平存在严格的相关性。他们的研究为PC1/3蛋白在从SCA到CD的表型的转变中的决定性作用提供了见解。SCAs被认为是低分化的促肾上腺皮质激素腺瘤（lessdifferentiatedcorticotropinoma）。T-pit是POMC转录和促肾上腺皮质激素分化的的重要转录因子，SCAs中T-pit和POMC表达水平均较低。SCAs与显性或亚临床库欣病（CD）在激素和分子行为方面存在区别。在SCA中，T-Pit和POMA的表达水平均较低。SCA表现出不同程度的促肾上腺皮质激素细胞分化，有些是低分化的促肾上腺皮质激素肿瘤。事实上，除了促肾上腺皮质激素的特征外，SCAs含有促性腺激素成分,以存在蜂巢式排列的高尔基体或转录因子为证据。在我们的病人中，FSH的免疫组织化学标志物呈强阳性，支持促性腺激素元素的合并。SCAs有两种不同的病理亚型。从宏观上看，这两个SCA亚型一般为有不同侵袭性的或压迫鞍旁结构的大腺瘤。这与功能性ACTH腺瘤有鲜明的对比，后者由于有皮质醇增多症而有临床表现时，大多为微腺瘤。I型SCA占68%，在组织学和在超微结构上与传统的库欣腺瘤没有区别，除了有作为库欣病的的特异病征的crooke玻璃样变以外，是持续的皮质醇增多症所导致。这些I型肿瘤的绝大多数肿瘤细胞，显示较强的促肾上腺皮质激素表达。相比之下，II型SCA则只是分布零散的(onlypatchy)或免疫组化检测ACTH呈微弱阳性(faintpositivity)。我们的病人可能是II型SCA，伴有零散的ACTH阳性，有趣的是，它对FSH呈阳性反应指示多激素（pleurihormonal）的性质。过去，SCA根据介于(ACTH阴性)的无功能性腺瘤（NFA）和引起库欣病（CD）的腺瘤之间的生物学行为特征被认为是进行袭性肿瘤，NFA患者在显微外科切除术后的残余肿瘤的复发或进展，取决于切除范围的不同，切除方式也有所不同。据报道，复发率为10-25%，他接受了大体全切除手术，而在接受次全切除的患者中，复发率高达50%。相比其他的无功能性垂体腺瘤，SCAs是会较早复发的进袭性较强的肿瘤。我们的病人在术后早期复发，有难看的侵袭性大腺瘤冲击视交叉。没有什么现存的可区分用于术前早期鉴别SCAs的临床参数。尽管据报道NFAs的复发，与Ki-67和TUNEL指数升高有关，但有一些作者注意到认为Ki-67指数无明显升高。虽然我们的患者表现为进袭性垂体瘤，Ki-67指数偏低，仅1-2%支持以前的文献。因为SCAs的复发风险很高，治疗那些正在经历复发或进展的患者，包括再手术、常规放射治疗（RT）和立体定向放射外科（SRS）治疗。然而,有报道过罕见的一例手术后SCA发展成库欣病，提示其是潜在的未来恶性行为的指标。Alahmadi等报道2例复发病例，患者有相对高的MIB-1评分，推荐保留辅助放射治疗(放疗)针对密切监测的MRI上显示有更为进袭性的临床行为或有较高的MIB-1标记指数的SCAs子集。将来应该会确立其他的预测因素。当常规治疗如再次手术和放射治疗无效时，替莫唑胺可作为SCAs的替代性治疗。这是基于进袭性垂体腺瘤和垂体癌的子集对第二代烷基化剂替莫唑胺反应良好的事实。因为SCA患者通常都很年轻，由于术后肿瘤再生长的高发生率，有必要进行长期随访。

对无功能垂体腺瘤（NFA）进行适当的生化和免疫组织化学亚型分型常常可以拾获静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCA），这是很少见的实例，可以转变为激素活性肿瘤，从而对诊断和未来治疗提出挑战。

伽玛刀张南大夫