诊疗荟萃成人自身免疫性肝炎二线药物治

自身免疫性肝炎(AIH)是由免疫介导的慢性进展性肝脏炎症性疾病，以女性患者多见，其主要特征表现为自身抗体呈阳性?血清IgG/γ-球蛋白升高?肝脏组织学提示界面性肝炎，临床表现多种多样化?糖皮质激素或联用硫唑嘌呤是目前推荐的AIH一线治疗方案?但仍有多达10%~20%的患者对该标准治疗表现为无应答或药物不耐受?目前对于这类患者采用的替代药物选择缺乏较全面的有效性及安全性评估?因此，通过对相关临床研究资料进行归纳分析，为AIH二线药物的合理选择提供循证学依据?

文献检索结果

检索到相关文献篇，最后共纳入文献22篇，包含研究对象例?纳入文献中有12篇研究报道了吗替麦考酚酯(MMF)，5篇研究报道了他克莫司(TAC)，3篇研究报道了环孢素(CsA)，5篇研究报道了布地奈德(BUD)?文献筛选流程详见图1?每项研究的基本信息详见表1?

Meta分析结果

2.1

应答率

12篇文献报道了MMF作为二线治疗的应答率，其中2项研究将应答定义为转氨酶水平低于2倍正常值上限，其余研究定义为转氨酶水平的正常化，一项研究提供了随访期间的转氨酶情况，虽然未明确定义应答，但根据随访期间的转氨酶监测情况将应答视为转氨酶的正常化来进行结果统计?分析结果显示，MMF的汇总应答率为56.1%(95%CI：46.5%~65.3%)；异质性检验：I2=0.，P=0.(图2)?

5篇文献(n=)报道了TAC作为二线治疗药物的应答率，其中4项研究均将应答定义为转氨酶水平的正常化，另1项研究未明确定义，根据提供的随访过程中转氨酶数值，将应答定义为转氨酶的正常化来进行结果统计?分析结果显示，TAC的汇总应答率为76.0%(95%CI：60.3%~86.8%)；异质性检验：I2=0.，P=0.(图3)?

3篇文献(n=35)报道了CsA作为二线治疗药物的应答率，其中2篇均未对应答进行明确定义，利用提供的转氨酶数据，将应答定义为随访终点转氨酶的正常化来进行结果统计?分析结果显示，CsA的汇总应答率为62.7%(95%CI：45.7%~77.0%)；异质性检验：I2=0，P=0.(图4)?

5篇文献(n=96)报道了BUD作为二线治疗药物的应答率，其中2篇将应答定义为AST/ALT低于2倍正常值上限，其余研究均将应答定义为转氨酶的正常化?分析结果显示，BUD的汇总应答率为57.3%(95%CI：37.2%~75.1%)；异质性检验：I2=0.，P=0.(图5)?

2.2

不良反应

药物不良反应类型及病例数详见表2?共10篇文献报道了MMF的不良反应，主要包括白细胞减少以及恶心呕吐?腹痛腹泻等胃肠道症状，同时还有肌痛?牙齿松动?皮肤病?肿瘤及感染等少见不良反应?MMF汇总不良反应发生率为22.5%(95%CI：15.8%~30.8%)；异质性检验：I2=0.，P0.?

4篇文献均报道了TAC不良反应，以头痛最多见，另外还包括了肾功能不全?周身水肿?高血压?胃肠道症状以及震颤?脱发等少见不良反应?TAC汇总不良反应发生率为47.4%(95%CI：14.4%~82.8%)；异质性检验：I2=0.，P=0.?

2篇文献报道了CsA不良反应，以感觉异常(神经损伤)?多毛症及齿龈增生最为常见，其他不良反应包括肾小球滤过率下降?震颤?高血压等，还有1例出现了少见的出血性腹泻?CsA汇总不良反应发生率为48.4%(95%CI：29.4%~67.8%)；异质性检验：I2=0.，P=0.?

3篇文献报道了BUD不良反应，包括外观改变(满月脸?粉刺?紫纹?脱发)?体质量增加?2型糖尿病等?BUD汇总不良反应发生率为33.0%(95%CI：24.0%~43.4%)；异质性检验：I2=0，P0.?

2.3

分组分析

对应用MMF治疗的7项研究按照一线治疗不耐受和一线治疗无应答进行分组分析，统计的RR值为1.，95%CI：1.~3.，P=0.，差异有统计学意义，而异质性检验I2=0.，提示各研究数据之间异质性较大，但因为数据有限，难以进行亚组分析(图6)?

讨论

本研究采用Meta分析方法系统回顾了关于成人AIH二线用药的有效性及安全性?在随访终点，TAC的应答率最高(76.0%)，其次为CsA(62.7%)?BUD(57.3%)?MMF(56.1%)，且四者的I2值均50%?

对于安全性的分析，结果显示MMF不良反应发生率最低(22.5%)，BUD(33.0%)稍高，TAC(47.4%)及CsA(48.4%)均较高?2项研究表明无论对儿童或成人AIH患者，MMF及TAC在一线药物不耐受的患者中有效率相近，而TAC在一线治疗无应答的患者中显示出更高的应答率?作为二线治疗药物，汇总的应答率提示TAC优于MMF，且目前证据表明对一线治疗无应答的患者TAC应答率更高，尽管TAC较MMF的不良反应发生率高，但目前综合考虑TAC在4种免疫抑制剂中可能是最优的选择?对MMF治疗按照一线治疗不耐受及治疗无应答进行分组，发现MMF用于一线治疗不耐受患者比一线治疗无应答者更为有效?对一线治疗无应答的患者，其对药物的治疗反应不佳，即使改为另一种免疫抑制剂，效果也较微弱；而对一线治疗不耐受的患者，主要不能耐受一线治疗药物的副作用，不代表对一线治疗无效，因此对二线治疗的药物会有更高的应答率?

BUD是第2代糖皮质激素，药物代谢和作用与泼尼松相似，而抗炎作用相当于泼尼松的5倍?一项关于BUD与泼尼松分别联合硫唑嘌呤治疗AIH疗效及安全性的Meta分析结果显示，BUD联合硫唑嘌呤的疗效优于泼尼松联合硫唑嘌呤，且治疗后不良反应发生率低?本研究将BUD作为二线药物治疗，结果发现其不良反应发生率低于TAC和CsA，略高于MMF，而其汇总有效率高于MMF，但低于TAC及CsA?这可能由于BUD与泼尼松都作用于激素受体，对于泼尼松治疗无应答的AIH患者，使用BUD治疗时也可能面临失败?肝硬化患者因侧支循环开放可导致药物直接进入体循环而失去首过效应的优势，BUD可作为某些AIH患者(非肝硬化且无合并其他免疫性疾病)的一线替代治疗药物也许值得在临床中推广?

虽然本研究结果均来源于不同时期的回顾性病例分析，但通过严格的系统回顾，尽可能地规范纳入及排除标准以降低潜在的选择偏倚?希望通过汇总的效应值分析，在成人AIH患者的二线药物选择方面为临床医生提供较全面的依据，同时对未来的多中心?前瞻性研究设计有一定的启发作用?

文章来源：钱乐,应力.成人自身免疫性肝炎二线药物治疗选择的Meta分析[J].临床肝胆病杂志,,v.36(09):-.

赛氏云学苑，您的互联网学术交流平台！

赛氏

云学苑

长按