阻碍库欣综合征诊治的四道栏杆

????↑点击上方“医学界内分泌频道”加 　　库欣综合征又称皮质醇增多症，是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，也称为内源性库欣综合征；而长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量酒精饮料引起的类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征。欧洲数据显示库欣综合征发病率每百万人2~3例，但这并非一种罕见疾病，血糖控制不佳、难治性高血压、骨质疏松等特殊人群中其发病率最高达10.8%。库欣综合征往往合并多种并发症，如糖脂代谢异常、高血压、心脏病和感染，其死亡率是正常人的5倍，因此正确规范诊治显得尤为重要。外源性库欣综合征病因明确，不难诊治；而内源性库欣综合征在诊治过程中存在诸多难点，在此抛砖引玉，恳请指正。

栏杆一号：ACTH依赖性库欣综合征的病因诊断

　　我们知道，内源性库欣综合征的问题其实是出在了下丘脑-垂体-肾上腺轴。下丘脑合成分泌的促肾上腺皮质素是释放激素（CRH）是“最高指挥部”，垂体合成分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）是属指挥部“直接管辖“，CRH或ACTH病理性的分泌增多，都会干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴，肾上腺接到分泌皮质醇的命令，便引发疾病；也有问题出在肾上腺本身的，此时肾上腺自主分泌较多皮质醇而不听命任何人。故内源性库欣综合征病因在临床上分为两大类，即ACTH依赖性和非依赖性。前者包括垂体性库欣综合征、异位ACTH综合征和异位CRH综合征，后者是指肾上腺皮质腺瘤或腺癌、ACTH非依赖性大结节增生和原发性色素结节性肾上腺病。要注意，在病因诊断未之前，统称为库欣综合征。一旦确诊为垂体性库欣,应称为库欣病，以资区别，不宜混淆。

　　异位ACTH综合征主要是垂体以外的癌肿分泌大量ACTH，库欣病和异位ACTH综合征ACTH水平存在着很大重叠，30.7%库欣病患者垂体MRI扫描为阴性，而相当一部分异位ACTH肿瘤为隐匿生长不通过影像学手段所发现。ACTH依赖性库欣综合征的病因诊断无疑相当棘手。

栏杆二号：不典型症状易漏诊

　　库欣综合征的典型临床症状及体征，都是由于皮质醇分泌产生过多所致，如:向心性肥胖水牛背、满月脸、高血压、面红、痤疮、紫纹、体癣、肌肉萎缩、四肢乏力、腰背酸痛、骨质疏松、女性多毛、月经失调、男性性欲减退。病程进行性顽固发展，严重者伴肝功能损害和重度高血压、心力衰竭。但轻症患者症状不典型，容易漏诊。如皮质醇增多所致的肥胖、抑郁、糖尿病、高血压或月经不规律等也常见于普通人群中，心理性疾病如抑郁症、焦虑症和强迫症，控

　　制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。

　　因此需要重视具有鉴别诊断意义的少数症状和体征，如新发皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、非创伤性皮肤瘀斑和与年龄不相称的骨质疏松等。推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：①年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；②具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；③体重增加而生长停滞的肥胖儿童；④肾上腺意外瘤患者。

栏杆三号：定性定位检查的选择

　　第一步：对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验：24h尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇测定和血清皮质醇昼夜节律检测（8：00、16：00和午夜0：00的血清皮质醇水）：对于尿或唾液至少测定2次。

　　第二步：当初步检查结果异常时，则应进行过夜或经典小剂量地塞米松抑制试验来进行库欣综合征确诊（定性试验）。①1mg过夜地塞米松抑制试验，第1天晨8：00取血(对照)后，于次日0：00口服地塞米松1mg，晨8：00再次取血（服药后），推荐服药后8：00的血清皮质醇超过1.8μg/dl为阳性；②经典小剂量地塞米松抑制试验，口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24h尿测定游离皮质醇，大于27nmol为阳性；或服地塞米松第2天8：00的血清皮质醇超过1.8μg/dl为阳性。

　　第三步：测定ACTH可用于库欣综合征患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如8:00~9：00的ACTH＜10pg/ml则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH＞20pg/ml则提示为ACTH依赖性库欣综合征。

　　大剂量地塞米松抑制试验则为定位检查：口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，于服药前和服药第二天测定24h尿游离皮质醇或血清皮质醇；如用药后24h尿游离皮质醇或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。但库欣病诊断的金标准为双侧岩下窦插管取血，测定ACTH，岩下窦与外周血浆ACTH比值≥2则提示库欣病。但国医院不多。

　　影像学定位检查，包括：对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI；肾上腺检查推荐首选CT薄层增强扫描。

栏杆四号：术后的激素替代治疗

　　库欣病由单个ACTH分泌瘤引起，治疗首选经蝶或经颅垂体腺瘤摘除术。异位ACTH综合征，也首选手术切除肿瘤或肾上腺治疗；ACTH非依赖性库欣综合征如肾上腺皮质腺瘤或腺癌、ACTH非依赖性大结节增生和原发性色素结节性肾上腺病均考虑手术切除肿瘤或肾上腺治疗。那么问题来了，术后出现肾上腺皮质功能减退症或垂体前叶功能减退症，如何进行激素替代治疗？

　　对于ACTH非依赖性库欣综合征，以及肿瘤已转移或难以定位、症状严重或的异位ACTH患者，以肾上腺手术为主，术后常出现肾上腺皮质功能减退症。术后出现于手术中和手术后应静脉滴注氢化可的松~mg，视病情变化给予对症或急救治疗，如术后血压下降、休克或出现。肾上腺皮质危象时，应立即增加氢化可的松用量至病情好转。术后常规用氢化可的松最佳，~mg/d，静脉滴注5~7天，剂量逐渐减量后改为口服氢化可的松或泼尼松至维持剂量（每天半片~1片），可代偿者一般于半年左右停药，无法代偿者终身替代治疗。服药期间应观察血压、电解质、24h尿游离皮质醇及血皮质醇浓度等以调节药物剂量。

　　库欣病和肿瘤定位明确的异位ACTH综合征，以垂体手术或肿瘤切除术为主，术后可能出现激素撤退症状如乏力、低血压、低血糖等，需补充生理剂量的肾上腺糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复正常；对于症状严重者，可短期静脉内使用超生理剂量的肾上腺糖皮质激素治疗。垂体术后，可能并发垂体前叶功能不足，此时甲状腺有充足的甲状腺素储量，一般可维持正常功能3个月,毋需早期替代治疗。术后第4个月初复查血甲状腺功能。如出现甲减，可给予甲状腺素替代治疗；合并性腺功能减退的男性患者可给予人绒毛膜促性腺激素0U和丙酸睾丸酮25mg，每周二次,肌肉注射。奏效后可适量递减，改为每周一次或二周一次。女性患者除进行人工周期外，同时在月经后半周期给予人绒毛膜促性腺激素0U每周二次或每周一次,肌肉注射。

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